Меню

Клинико фармакологическая гетерогенность нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

Клиническая фармакология

Клинико-фармакологическая карта

1.Паспортная часть

Инициалы больного _________________________________________
Пол_______ Возраст, дата рождения____________

Вес_________________Рост______________________ИМТ___________
Место работы, профессия или должность______________________________________
Дата поступления в стационар ________________

Дата курации ___________________
Вид госпитализации (экстренный, плановый) ______________________
Название направившего ЛПУ ____________________________________________
Отделение___________________________№ палаты ____________

Диагноз направившего учреждения_______________________________

Диагноз при поступлении ______________________________________

2.ЖАЛОБЫ ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ И НА МОМЕНТ КУРАЦИИ

(в соответствии с основным заболеванием или ведущим синдромом)_______________________________________________

Подробно описывается каждый признак заболевания (кашель, мокрота, боль т. д.), причины и время возникновения, частота, выраженность, локализация, иррадиация, продолжительность, методы купирования (покой, поза, медикаменты и пр.).

В начале описываются жалобы (признаки) специфические — обязательные, затем специфические — необязательные, неспецифические — обязательные и последними неспецифические — необязательные

3.АНАМНЕЗ БОЛЕЗНИ (по результатам расспроса больного и данных истории болезни)

Состояние здоровья пациента до настоящего заболевания. Давность основного заболевания.

Начало заболевания (острое, бурное или постепенное), связь его с внешним фактором (охлаждение, стресс и т.д.). Появление развитие основных симптомов болезни. Лечение (амбулаторное или стационарное — причина госпитализации), сроки, продолжительность. Применявшиеся лекарственные средства, эффективность лечения.

Период от начала заболевания до последнего обострения. Описывается динамика основных, ведущих симптомов и синдромов заболевания. Появление новых, их развитие. Осложнения. Появления признаков декомпенсации, функциональной недостаточности органа или системы. Обострения, основная причина, частота, интенсивность и возможная сезонность. Частота, продолжительность стационарного и амбулаторного лечения. Диспансеризация, профилактическое лечение, его полноценность, лечение реабилитация в профилакториях, санаториях. Санаторно-курортное лечение, его частота и эффективность. Профориентация. ВТЭК, инвалидизация, группа инвалидности. Последнее ухудшение описывается подробно, аналогично началу заболевания. Причина, симптоматика, лечение, его эффективность, причина госпитализации, изменение состояния под влиянием лечения.

4.АНАМНЕЗ ЖИЗНИ (по результатам расспроса больного и данных истории болезни) включая

1.Перенесенные ранее заболевания, включая операции и травмы

7. Гормональная терапия.

8.Наличие в прошлом гепатита, туберкулеза, сахарного диабета, венерических заболеваний

9.Хронические интоксикации: алкоголь, курение

10.Для женщин краткие данные акушерско-гинекологического анамнеза (начало menses или менопаузы, количество беременностей, родов, абортов, исключение или подтверждение беременности на текущий момент)

5.ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ (подробно)

1.Когда, какие лекарственные препараты (МНН) и в каком режиме дозирования принимал больной до поступления в стационар. Принимает ли пациент БАДы?

2.Какова эффективность предшествующей терапии. По каким критериям больным оценивалась эффективность конкретного препарата и комбинаций препаратов, если таковые принимались (до настоящей госпитализации). Причины неэффективности проводимой фармакотерапии.

3.Отмечались ли побочные эффекты и на какие лекарственные препараты, в чем они заключались? Повлекли ли возникшие неблагоприятные реакции на лекарства их отмену? Были ли и, по чьей рекомендации, заменены на другие? Какие?

6.АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ (были ли аллергические реакции на лекарственные препараты и в чем проявлялись, на другие аллергены пищевые, растительные, продукты бытовой химии, парфюмерные и косметические изделия и пр.). Лекарственная непереносимость.

7. НАСТОЯЩЕЕ СОСТОЯНИЕ

( описать подробно как в терапевтической истории болезни « Statuspraesens ” с заключениями по органам и системам: оценка общего состояния, кожа и слизистые оболочки, подкожно-жировая клетчатка, лимфатическая система, мышечная система, опорно-двигательный аппарат, система дыхания, сердечно-сосудистая система, система пищеварения, система мочевыделения и т.д.).

Оценить состояние основных элиминирующих лекарственные средства органов и систем (пищеварительный тракт, печень, почки).

8. ДАННЫЕ ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ОБСЛЕДОВАНИЙ, КОНСУЛЬТАЦИИ СПЕЦИАЛИСТОВ Результаты обследования пациента приводят с указанием даты его проведения, референтного интервала и клинической оценки полученных данных. Представленные результаты должны подтверждать синдромальный диагноз, исключать похожие по клиническим проявлениям заболевания. Они также являются важными документальными критериями эффективности и безопасности лекарственной терапии пациента . При почечной недостаточности рассчитать СКФ по формуле Кокрофта-Голта (Cockroft-Golt).

9. КЛИНИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ: Ставится на основании ведущих синдромов с учётом всех полученных данных, подтверждённых, дополненных, детализированных результатами параклинических исследований. При оформлении диагноза необходимо учитывать современную классификацию (МКБ-10).

ОСЛОЖНЕНИЯ ОСНОВНОГО ДИАГНОЗА______________________

10. ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ЭТИОПАТОГЕНЕЗ (этиология и патогенез развития заболевания у данного пациента, особенности течения болезни). Выделить ведущие патогенетические механизмы у данного пациента, обуславливающие особенности течения его заболевания, оценить влияние сопутствующей патологии, функционального состояния органов и систем больного. Особенности этиологии, патогенеза и клинического течения заболевания у курируемого больного. Эти сведения предопределяют дальнейшую фармакотерапевтическую тактику лечащего врача. Описываются особенности течения данного заболевания у данного конкретного пациента, учитывая основное заболевание, сопутствующую патологию, возраст, пол, наследственность и т.д. Т.е. из этого раздела должно быть понятно, какие механизмы «стали патологическими и их нужно медикаментозно нормализовать». Выбор групп препаратов для лечения больного производится согласно этому разделу.

11. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЭПИКРИЗ

1. Дать анализ предшествующего лечения (до обращения за амбулаторно-поликлинической помощью или поступления в стационар ) с указанием применяемых лекарственных средств, их дозы. Выяснить причины его неэффективности.

2. Дать анализ проводимой фармакотерапии по листам назначений по следующей схеме .

— Обосновать и проанализировать назначенную фармакотерапию с позиций доказательной медицины. Аргументировать свой ответ, приведя ссылки на национальные и международные рекомендации, протоколы и стандарты лечения.

— Оценить выбор препарата, разовую, суточную и курсовую дозы, способ приема, начало, максимум и длительность действия препаратов с учетом фармакодинамики и фармакокинетики. Обосновать свое заключение согласно инструкциям по применению данных препаратов, соответствующими расчетами (таблица №1).

Лист врачебных назначений Таблица №1

Особенности приёма (путь, скорость, связь с приемом пищи, разведение)

— Обозначить и проанализировать критерии эффективности проводимой фармакотерапии у данного больного. Указать возможные причины неэффективности проводимой фармакотерапии (таблица №2).

Клинико-лабораторные критерии эффективности фармакотерапии

Название ЛС (МНН)

Методы контроля за эффективностью

— Оценить и обосновать безопасность назначенной фармакотерапии. Перечислить имеющиеся противопоказания. Какие побочные эффекты могут возникнуть при проводимом лечении, оценить вероятность их развития, способы коррекции, методы оценки безопасности проводимой у больного фармакотерапии (таблица №3).

Клинико-лабораторные критерии безопасности фармакотерапии:

Название ЛС (МНН)

Критерии контроля безопасности

— Проанализировать межлекарственное взаимодействие назначенной фармакотерапии (таблица №4). Указать тип взаимодействия (физико-химическое, фармакокинетическое или фармакодинамическое), механизм взаимодействия, возможные клинические последствия взаимодействия. Оценить комбинацию препаратов (опасная, потенциально опасная, индифферентная, суммация, потенцирование, антагонизм) и результаты взаимодействия у конкретного больного на момент курации.

Оценка межлекарственного взаимодействия

— При развитии нежелательной лекарственной реакции заполнить карту извещения (таблица №5).

12. АЛГОРИТМ терапии .

Цель лечения.

1. Немедикаментозная терапия.

2. Назначить медикаментозное лечение.

3. Дать свои рекомендации по оптимизации проводимой фармакотерапии по следующей схеме:

3.1. выбор основных фармакологических групп ЛС показанных при конкретном заболевании с учетом:

а. этиологии и патогенеза заболевания (синдрома);

б. механизма действия препаратов

в. доказательной медицины

Использовать новейшие рекомендации по основному и сопутствующему заболеванию.

3.2. выбор групп исключений :

а. противопоказанных в связи с возрастной незре­ лостью или патологией элиминирующих органов (почки, печень и желу­ дочно-кишечный тракт и др.);

б. активность которых недостаточна с учетом тяже­ сти течения заболевания;

г. на которые в прошлом отмечались побочные эффекты;

д. высокотоксичные и органотоксичные группы (у конкретного больного);

ж. препаратов, использованных в лечении конкретного заболе­вания и оказавшихся неэффективными (при условии адекватного их при­ менения).

3.3. выбор конкретной фармакологической группы ЛС

обоснование выбора конкретных фармакологических групп для лечения данного больного с учетом особенностей индивидуального этиопатогенеза и функционального состояния организма (выбор конкретных групп препаратов производится на основе составленного Вами индивидуального этиопатогенеза);

3.4 . выбор конкретного препарата

обоснование выбора конкретного препарата для лечения данного больного из выбранных фармакологических групп с учётом особенностей течения основного и сопутствующих заболеваний (указать на каждый препарат):

а. фармакодинамика (подробный механизм действия)

б. фармакокинетика (фармакокинетические параметры препарата)

б. выбор разовой дозы препарата и кратности введения его применения с учетом возраста больного; фармакокинетической характеристики препарата; тяжести течения заболевания; степени кумуляции в пораженном органе; возраста больного; учитывать ли приемы пищи при назначении рассчитанных Вами доз препаратов.

в. выбор пути введения препарата с учетом тяжести заболевания; локализации очага поражения; функционального состояния желудочно-кишечного тракта; возраста больного. Обоснуйте выбор лекарственной формы препарата и пути введения.

г. планирование длительности курса лечения с учетом: характера заболевания; тяжести заболевания; потенциальной опасности выбранного препарата (препаратов).

3.5. выбор критериев и сроков для оценки эффективности и безопасности проводимой терапии с учетом: лечебных эффектов препарата; характера и тяжести заболевания; нежелательных эффектов, свойственных применяемому препарату. Указать по каждому из выбранных Вами для лечения больного препаратов методы контроля их эффективности применения и методы контроля безопасности их применения. Укажите предположительный риск развития возможных побочных действий выбранных лекарств.

3. 6. выбор препаратов для лечения сопутствующих заболеваний с учетом: степени необходимости их применения в остром периоде болезни; последствий их фармакодинамического, фармакокинетического и фармацевтического взаимодействия с препаратами, выбранными для лечения основного заболевания (синдрома).

3.7. оценка межлекарственного взаимодействия выбранных препаратов (таблица №2) .

3.8. выписать рецепты на выбранные препараты.

3.9. написать рекомендации

13. ПЛАН ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ ЛАБОРАТОРНЫХ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ, КОНСУЛЬТАЦИЙ СПЕЦИАЛИСТОВ

Указать дополнительные исследования, которые необходимо выполнить больному для уточнения диагноза, правильного подбора терапии, контроля ее эффективности, безопасности и для подбора доз препаратов, контроля их уровня в биологических средах организма (лабораторные, функциональные, рентгенологические, эндоскопические (по данным истории болезни, амбулаторной карты и литературным источникам)). Т.е. должны быть перечислены необходимые методы исследования для уточнения диагноза (стадии заболевания) и методы исследования для контроля эффективности, безопасности терапии, расчета доз препаратов.

14. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ (не менее 5 источников литературы в теч 5 лет периода)

ИЗВЕЩЕНИЕ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ИЛИ ОТСУТСТВИИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Дополнительная информация к сообщению

N ______________ от ___________________

Данные пациента

Инициалы пациента (код пациента)*

Лекарственные средства, предположительно вызвавшие НР

Наименование ЛС (торговое)*

Доза, путь введения

Дата начала терапии

Дата окончания терапии

Нежелательная реакция

Дата начала HP ____

Описание реакции* (укажите все детали, включая данные лабораторных исследований)

Критерии серьезности HP:

или ее продление

Дата разрешения HP ______________________

Предпринятые меры

Отмена подозреваемого ЛС

Снижение дозы ЛС

Читайте также:  Таблица зависимости роста и веса для детей

Немедикаментозная терапия (в т.ч. хирургическое вмешательство)

Выздоровление без последствий

Состояние без изменений

Выздоровление с последствиями (указать) ______________________

ЛС не отменялось

отмена ЛС исчезновением HP?

Назначалось ли лекарство повторно?

Другие лекарственные средства, принимаемые в течение последних 3 месяцев, включая ЛС принимаемые пациентом самостоятельно (по собственному желанию)

Наименование ЛС (торговое)

Доза, путь введения

Дата начала терапии

Дата окончания терапии

Данные сообщающего лица

Другой специалист системы здравоохранения

Контактный телефон/e-mail:*

Должность и место работы

________________
* Поле обязательно к заполнению.

Текст карты оформляется на листах белой бумаги формата А4 (210×297 мм) с использованием персонального компьютера или в виде рукописного варианта. С учетом требований стандарта ГОСТ Р 6.30-2003 каждый лист работы должен иметь поля: — 20 мм — верхнее, нижнее; — 20 мм — левое; — 10 мм — правое. Текст работы печатается через 1,5 межстрочный интервал. Шрифт — Times New Roman, размер шрифта — 14 пт. Нумерация страниц работы должна быть сквозной. Первой страницей считается титульный лист. На титульном листе номер страницы не ставится, но он входит в общее число страниц работы. Каждый новый абзац начинается с красной строки с отступом 1,25 см. Выравнивание текста — по ширине. Текст работы делят на структурные элементы: разделы, подразделы, пункты, подпункты. Заголовки разделов печатают, отделяя пробелом от номера, прописными буквами и выделяются полужирным начертанием, не приводя точку в конце и не подчеркивая. Заголовки подразделов оформляются строчными буквами (кроме первой прописной) с полужирным начертанием. Все заголовки печатаются с новой строки с абзацного отступа. Между заголовком раздела и подраздела, а также между подзаголовком и текстом оставляется пустая строка. Многострочные заголовки пишутся через одинарный интервал. Перенос слов в заголовках не допускается, предлоги и союзы в многострочном заголовке нельзя оставлять в предыдущей строке. В конце заголовка точка не ставится. Не допускается разделение длинных заголовков на разные страницы, отделение заголовка от основного текста. После заголовка в конце страницы должна размещаться как минимум одна строка текста. Между текстом раздела и заголовком следующего раздела необходимо оставить одну строку. Опечатки, описки и графические неточности, обнаруженные в процессе подготовки работы, а также в результате проверки её допускается исправлять подчисткой или закрашиванием белой корректирующей жидкостью (корректирующим карандашом), с последующим нанесением на том же месте исправлений, близких к компьютерному формату, шариковой или гелиевой ручками черного цвета. Повреждения листов в работе, помарки и следы не полностью удаленного прежнего текста не допускаются. Список литературы размещают на последней странице работы. На все источники, приведенные в списке литературы, в тексте работы должны быть сделаны ссылки. Список использованной литературы должен быть выполнен в соответствии с ГОСТ 7.1-2003. Рекомендуется представлять единый список литературы к работе в целом. Список обязательно должен быть пронумерован. Наиболее удобным является алфавитное расположение материала. Произведения одного автора расставляются в списке по алфавиту заглавий. Литература на иностранных языках ставится в конце списка после литературы на русском языке, образуя дополнительный алфавитный ряд. Работы, в которых просто перекопированы файлы из РЛС или Видаля, приниматься преподавателем не будут.

Источник

Клинико-фармакологическая гетерогенность нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

И.В.Василевский
Белорусский государственный медицинский университет, г.Минск, Республика Беларусь
Опубликовано в журнале «Вопросы организации и информатизации здравоохранения», 2015, Приложение.- С. 16 – 23.

Приведена современная классификация нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), указаны основные принципы назначения НПВС. Сделан вывод о том, что известные на сегодня данные по клинико-фармакологическим особенностям НПВС свидетельствуют о значимо выраженной клинико-фармакологической гетерогенности лекарственных средств указанной группы. Приведенные результаты ряда исследований позволяют выделить ацеклофенак как препарат, обладающий сбалансированным сочетанием анальгетического, противовоспалительного потенциала, а также хорошей переносимости. Подчеркнуто, что это универсальный анальгетик, который можно применять как для быстрого обезболивания в ургентных ситуациях, так и для длительного контроля боли при хронических ревматических заболеваниях.

Clinico-pharmacological heterogeneity of non-steroidal anti-inflammatory drugs

I.V.Vasilevsky
Belarusian State Medical University , Minsk, Republic of Belarus

The current classification of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) was presented and basic principles for prescribing NSAIDs were defined. It was concluded that the available data on clinico-pharmacological peculiarities of NSAIDs pointed out a pronounced clinico-pharmacological heterogeneity in this group of drugs. Based on the results of a number of studies, aceclofenac can be identified as a drug with the balanced combination of analgesic, anti-inflammatory potential as well as good tolerance. It was emphasized that it was a universal analgesic that can be used for immediate pain relief in urgent sitations, as well as for long-term pain control in chronic rheumatic diseases.

Воспаление – один из важнейших патологических процессов, характеризующих многочисленные заболевания. Практически каждый врач использует в повседневной практике нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [3,5,14]. Это объясняется их механизмом действия и основными фармакодинамическими эффектами. К основным фармакологическим эффектам НПВС относят: 1) противовоспалительный эффект; 2) обезболивающий (анальгетический) эффект; 3) жаропонижающий (антипиретический) [8,16].

Нестероидные противовоспалительные средства занимают одно из первых мест по частоте клинического использования и в настоящее время НПВС по праву относятся к числу наиболее востребованных лекарственных средств, применяемых в клинической практике [13,19]. НПВС являются довольно гетерогенной группой препаратов. Они классифицируются в зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры. Для клинических целей наиболее значимой является классификация лекарственных средств данной группы, основанная на их селективности в отношении изоформ циклоксигеназы (ЦОГ). Как установлено, ключевым элементом механизма фармакологических эффектов НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ), обусловленное ингибированием фермента ЦОГ, основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты (АК) [11,14,17].

Большинство препаратов этой группы являются неселективными ингибиторами фермента циклоксигеназы, подавляя действие обоих его разновидностей ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Циклоксигеназа отвечает за выработку простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты, которая в свою очередь образуется из фосфолипидов клеточной стенки за счет фермента фосфолипазы А2. Простагландины среди прочих функций являются посредниками и регуляторами в развитии воспаления. Арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных фосфолипидов под влиянием фермента фосфолипазы А2, с одной стороны – источник медиаторов воспаления (провоспалительных ПГ и лейкотриенов), а с другой – из нее синтезируется ряд биологически активных веществ, участвующих в физиологических процессах (простациклин, тромбоксан А2, гастропротекторные и вазодилатирующие простагландины и др.). Метаболизм арахидоновой кислоты осуществляется по двум путям:

циклоксигеназный путь, в результате которого из АК под влиянием ЦОГ образуются простагландины, в том числе простациклин и тромбоксан А2;

липооксигеназный путь, в результате которого из АК под влиянием липооксигеназы образуются лейкотриены.

Простагландины – основные медиаторы воспаления. Они вызывают следующие биологические эффекты: сенсибилизируют ноцирецепторы к медиаторам боли (гистамин, брадикин) и понижают порог болевой чувствительности; повышают чувствительность сосудистой стенки к другим медиаторам воспаления (гистамин, серотонин), вызывая локальное расширение сосудов (покраснение), увеличение сосудистой проницаемости (отек); повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию вторичных пирогенов (ИЛ-1 и др.), образующихся под влиянием микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибки, простейшие) и их токсинов [5,8,9].

Как отмечено выше, в основе концепции механизма противовоспалительного, анальгетического и антипиретического эффектов НПВС лежит угнетение синтеза провоспалительных ПГ путем ингибирования циклоксигеназы. Ранее были идентифицированы две основные изоформы ЦОГ, которые обозначаются как ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей (хотя в различном количестве) и относится к категории «конститутивных» (структурных) ферментов, регулирующих физиологические эффекты ПГ. Напротив, ЦОГ-2 в норме в большинстве клеток не обнаруживается, но ее экспрессия существенно увеличивается на фоне развития воспаления [14,15,19].

Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важнейших механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВС, в то время как подавление ЦОГ-1 оказывает противовоспалительное действие и одновременно негативно сказывается на ряде физио-логических процессов (защита слизистой желудочно-кишечного тракта, ренопротективное действие, участие в гемостазе). Следует подчеркнуть, что точка зрения о том, что ЦОГ-1 является «физиологическим», а ЦОГ-2 «патологическим» ферментом в настоящее время пересматривается [14,25]. Тем не менее, НПВС условно подразделяются по селективности в отношении изоферментов ЦОГ на неселективные и селективные: а) к селективным ингибиторам ЦОГ-1 относится ацетилсалициловая кислота в малых дозах; б) к неселективным ингибиторам ЦОГ относят большинство «традиционных» НПВС; в) селективными ингибиторами ЦОГ-2 на сегодняшний день считаются мелоксикам, нимесулид, многочисленная группа коксибов. В таблице 1 представлена классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклоксигеназы.

Таблица 1. Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы (Drugs Therapy Perspectives, 2000, с дополнениями) [16].

Аспирин
Индометацин
Кетопрофен
Пироксикам
Сулиндак

Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1

Диклофенак
Ибупрофен
Напроксен и др.

Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2

Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2

В последнее время доказано наличие третьей изоформы циклоксигеназы – ЦОГ-3, которая обнаруживается в специфических тканях – коре головного мозга и сердце и подавляется ацетоминофеном (парацетамолом). Полагают, что жаропонижающее действие ацетоминофена обусловлено его способностью селективно подавлять синтез простагландинов в центральной нервной системе и снижать уровень простагландинов в цереброспинальной жидкости путем воздействия на ЦОГ-3. С учетом полученных данных профессор Насонов Л.Е. [13] группирует НПВС следующим образом (таблица 2).

Таблица 2. Группы НПВП в зависимости от селективности к изоферментам ЦОГ [13]

Помимо вышеуказанного, существуют и другие механизмы противовоспалительного действия НПВС. В частности, установлен тот факт, что анионные свойства НПВС позволяют им проникать в бислой фосфолипидных мембран иммунокомпетентных клеток и непосредственно влиять на взаимодействие белков, предотвращая клеточную активацию в ранних стадиях воспаления. НПВС повышают уровень внутриклеточного кальция в Т-лимфоцитах, который способствует увеличению пролиферации и синтеза ИЛ-2. Доказано также, что НПВС прерывают активацию нейтрофилов на уровне G-белка.

НПВС обладают умеренным гипосенсибилизирующим действием, обусловленным следующими механизмами: ингибированием простагландинов в очаге воспаления и лейкоцитах, которое приводит к снижению хемотаксиса моноцитов; снижением образования гидрогептанотриеновой кислоты (при этом уменьшается хемотаксис Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления); торможением бласттрансформации (деления) лимфоцитов вследствие блокады образования простагландинов. Наиболее выражен гипосенсибилизирующий эффект у индометацина, мефенамовой кислоты, диклофенака и ацетилсалициловой кислоты [8].

Читайте также:  Формативное оценивание 2 класс математика умножение

Согласно циклоксигеназной концепции, наиболее целесообразным является назначение короткоживущих, быстродействующих и быстро выводящихся из организма НПВС. К таковым в первую очередь относят лорноксикам, ибупрофен, диклофенак, ацеклофенак, нимесулид. Несмотря на то, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 отличается большей безопасностью, накапливаются новые литературные сообщения о побочных эффектах указанных лекарственных средств, в частности, развитии у пациентов острой почечной недостаточности, задержке заживления эрозивно-язвенного процесса в желудке, обратимом бесплодии [8,22].

Следует отметить опасный побочный эффект приема НПВС (особенно при назначении пиразолонов) – гепатотоксичность. Более чем в 30 странах мира применение метамизола (анальгина) резко ограничено или вообще запрещено. Это решение основано на результатах международного исследования по агранулоцитозу (IAAAS), в котором было убедительно продемонстрировано, что при применении метамизола риск развития агранулоцитоза возрастает в 16 раз. Гепатотоксическое действие может развиваться по иммуноаллергическому, токсическому или смешанному механизму. Иммуноаллергические гепатиты наиболее часто развиваются в начале курса лечения НПВС, причем, связь между дозой лекарственного средства и тяжестью клинической симптоматики отсутствует. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приема препаратов и, как правило, сопровождается желтухой. Наиболее часто поражения печени по литературным данным (информационные базы ВОЗ и FDA) регистрируют при использовании нимесулида. В частности, прием нимесулида в 4,6 раза чаще чем использование диклофенака осложнялся явлениями гепатотоксичности.

Следует ориентировать практических врачей, что безконтрольное частое назначение ацетоминофена (парацетамола) у пациентов, особенно у детей раннего возраста (хотя парацетамол в строгом смысле не относится к НПВС, но угнетает синтез ПГ путем селективной блокады ЦОГ-3 в ЦНС непосредственно в гипоталамических центрах терморегуляции и боли), также может приводить к серьезной нежелательной лекарственной реакции – гепатотоксичности с развитием фульминантного гепатита с летальным исходом. Механизм гепатотоксичного действия ацетоминофена связан с особенностями его метаболизма. При увеличении дозы парацетамола возрастает количество гепатотоксичного метаболита N-ацетилбензохинонимина, который ввиду возникающего при этом дефицита глутатиона начинает соединяться с нуклеофильными группами белков гепатоцитов, что в итоге приводит к некрозу ткани печени [5-7].

Согласно современной стратегии лечения боли врач должен помнить об основных принципах назначения НПВС. Они могут быть суммированы следующим образом:

1) индивидуализированный принцип: дозу, способ введения, лекарственную форму определяют строго индивидуально (особенно у детей!) с учетом интенсивности боли и на основании постоянного мониторинга клинико-лабораторных критериев;

2) «лестничный принцип»: ступенчатое обезболивание при соблюдении унифицированных диагностических подходов;

3) принцип своевременности введения: интервал между введениями определяют по степени тяжести боли и фармакокинетическим особенностям действия лекарственных средств и их лекарственной формы. Возможно использование лекарственных средств длительного действия, которые при необходимости можно дополнять препаратами быстрого действия;

4) принцип адекватности способа введения: предпочтение отдают оральному введению препарата. Это наиболее простой, эффективный и наименее болезненный (психотравмирующий) способ введения [1,3,16].

Нестероидные противовоспалительные препараты являются основой медикаментозного лечения при большинстве заболеваний опорно-двигательного аппарата. Они позволяют достаточно быстро остановить воспалительный процесс и снять отек, благодаря чему отступает боль. Проблема боли остается одним из фундаментальных вопросов медицины [1,4]. Боль сопровождает около 70% всех известных заболеваний. Каждый пятый трудоспособный человек страдает от боли. Распространенность хронической боли в популяции колеблется от 2 до 49%. По данным ВОЗ, болевые синдромы составляют одну из ведущих причин (11,3 – 40%) обращений к врачу. Установлено, что распространенность хронической боли выше среди женщин, увеличивается с возрастом, зависит от эмоционального состояния, имеет культурные и этнические особенности.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) относятся к числу наиболее важных лекарственных средств, особенно при лечении ревматических заболеваний и поражений опорно-двигательного аппарата. Это определяется уникальным сочетанием противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих и антитромботических свойств, перекрывающих почти весь спектр основных симптомов наиболее характерных для заболеваний ревматической природы. Такого одновременного сочетания положительных эффектов не наблюдается ни у одного из известных в медицине лекарственных средств [3,16].

Группа НПВС включает большое количество препаратов, которые различаются по анальгетической и противовоспалительной активности, путям введения препарата в орга-низм, спектру нежелательных явлений и др. В связи с этим подходы к их назначению различаются в зависимости от клинических проявлений заболевания, возраста больных, прогнозируемой длительности лечения и т.д. [9]. При этом необходимо учитывать, что при приеме НПВС, особенно длительном, возможно развитие нежелательных явлений – тошноты, неприятных ощущений и болей в эпигастральной области, метеоризма, диареи, а также эрозивно–язвенных поражений, кровотечений и перфораций стенки желудка, 12–перстной кишки и кишечника (развитие НПВП-гастропатии). Назначение НПВС у некоторых больных может спровоцировать развитие бронхоспазма, головокружения, бессоницы, нарушение костномозгового кроветворения, которые, впрочем, встречаются нечасто. Некоторые НПВС способствуют повышению артериального давления, на фоне их приема снижается эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков и бета–адреноблокаторов [12,13,19,22].

Хронические боли – повод для длительного приема НПВС. При этом врач с позиций клинической фармакологии должен оценить не только эффективность, но и безопасность препаратов для пациента. Для выбора необходимого НПВС требуется учет этиологии заболевания, особенностей механизма действия препарата [1,3,4].

На основании литературных данных схематично по определенным свойствам НПВС можно расположить следующим образом [3,6,8,9]:

— по убыванию противовоспалительного действия в порядке ранжирования: индоме-тацин → флурбипрофен → диклофенак (ацеклофенак) → пироксикам → кетопрофен → напроксен → фенилбутазон → ибупрофен → кеторолак → лорноксикам → ацетилсалициловая кислота;

— по убыванию анальгетической активности: лорноксикам → кеторолак → диклофенак (ацеклофенак) → индометацин → ибупрофен → ацетилсалициловая кислота → кетопрофен;

— по риску кумуляции и нежелательному лекарственному взаимодействию: пирок-сикам → ацеклофенак → мелоксикам → кеторолак → ибупрофен → диклофенак → лорноксикам.

При планировании фармакотерапии врач должен учитывать следующее :

1) Противовоспалительное действие НПВС напрямую зависит от их сродства к ЦОГ, а также от уровня кислотности раствора выбранного препарата (информация приводится в инструкциях по применению), обеспечивающей концентрацию в зоне воспаления. Анальгетическое и жаропонижающее действие развивается тем быстрее, чем более нейтральный рН имеет раствор НПВС. Такие препараты быстрее проникают в ЦНС и угнетают центры болевой чувствительности и терморегуляции.

2) Чем короче период полувыведения, тем меньше выражена энтерогепатическая циркуляция, меньше риск кумуляции и нежелательного лекарственного взаимодействия и тем безопаснее НПВС.

Академик РАМН, профессор Насонова В.А. с соавт. [15] констатируют, что «в настоящее время сложилась необычная ситуация. Стремление «усовершенствовать» НПВС привело к появлению селективных ЦОГ-2 ингибиторов, которые обладают существенно лучшей, чем традиционные препараты, переносимостью со стороны желудочно-кишечного тракта. Их внедрение в клиническую практику, несомненно, снизило число НПВП-гастропатий. Однако после знаменитого «кризиса коксибов» и активного обсуждения вопроса о кардиоваскулярной безопасности НПВС доверие медицинской общественности к новому классу лекарственных средств оказалась подорвано. Таким образом, перед врачами возникла дилемма: возвращаться к «старым, добрым» неселективным НПВС, мирясь с риском развития патологии со стороны ЖКТ, или использовать селективные ЦОГ-2 ингибиторы, которые по мнению многих мировых экспертов, вызывают сердечно-сосудистые осложнения?».

Указанные выше авторы, являющиеся ведущими специалистами в области ревматологии, сами отвечают на поставленный вопрос. «Ответ на этот вопрос, вероятно, кроется в использовании лекарственных средств с умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2. Наиболее удачным представителем этой генерации современных НПВС может считаться ацеклофенак» [15]. По химической структуре данный препарат, как и диклофенак, является производным фенилуксусной кислоты. Отличие ацеклофенака от диклофенака заключается в наличии 2,6-дихлорфениламиновой группы, что значительно изменяет фармакологические свойства препарата. Ацеклофенак ингибирует экспрессию как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, преимущественный эффект показан в отношении ЦОГ-2, что позволяет препарату приблизиться к селективным ингибиторам ЦОГ-2. Соотношение ингибирующих концентраций ЦОГ-2/ЦОГ-1 для ацеклофенака составляет 0,26, в то время как для целекококсиба (эталонного селективного ингибитора ЦОГ-2) это соотношение равно 0,7 [26]. Сравнительный популяционный анализ частоты желудочно-кишечных кровотечений при приеме различных НПВС у пациентов по данным наблюдения испанскими специалистами представлен в таблице 3

Таблица 3. Риск развития ЖКТ-кровотечения при использовании различных НПВС (мета-анализ 9 популяционных исследований за период 2000-2008г.г.) [21]

Источник



Клинико-фармакологическая экспертиза лефлуномида при ревматоидном артрите

Полный текст:

Аннотация

Ключевые слова

Для цитирования:

Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г., Жилина А.Н. Клинико-фармакологическая экспертиза лефлуномида при ревматоидном артрите. Качественная Клиническая Практика. 2008;(3):75-84.

Несмотря на существенные успехи в разработке стратегии лечения ревматоидного артрита (РА), фармакотерапия этого заболевания продолжает оставаться одним из наиболее сложных разделов медицины [1, 2]. В силу большой распространенности, высокой частоты поражения лиц трудоспособного возраста, значительного процента инвалидизации больных РА представляет серьезную медико-социальную проблему. Исследования патогенеза воспалительного процесса при РА за последние 20 лет позволяют считать, что Т–клетки играют ключевую роль, как в развитии, так и в дальнейшем прогрессировании заболевания [1]. Именно с активацией Т–клеток связывают включение в воспалительный процесс некоторых других типов клеток (В–клеток, дендритных клеток, фибробластоподобных синовиоцитов), необходимых для поддержания воспаления и прогрессирования деструкции суставов, стимуляцию плазмоцитов, макрофагов, фибробластов к продукции провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ–1) [2].

Данный взгляд на патогенез РА предполагает, что основные усилия фармакотерапии должны быть направлены на применение регуляторов пролиферации активированных Т–клеток. Базисным средством, эффективно влияющим на эти клетки и подавляющим воспаление, является лефлуномид (Арава) (Sanofi-Aventis, Франция), в отличие от других препаратов специально разрабатывавшийся для лечения РА, который (в том числе тяжелые его формы) является основным показанием для лефлуномида. Лефлуномид снижает синтез пиримидиновых нуклеотидов тормозит пролиферацию активированных Т–клеток, [3] изменяет Т–клеточный аутоиммунный ответ, подавляет синтез провоспалительных цитокинов, уменьшает Т–зависимый синтез антител В–клетками [4]. Под влиянием лефлуномида происходит угнетение фактора транскрипции NF–k. [5] (фактор, необходимый для активации генов, кодирующих синтез провоспалительных медиаторов). Высокая клиническая эффективность и базисные свойства лефлуномида в отношении РА подтверждены рядом мультицентровых рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивавших лефлуномид с плацебо, метотрексатом и сульфасалазином [6].

Читайте также:  Рпфл турнирная таблица рфпл

По химической структуре лефлуномид – низкомолекулярное (270 Д) производное изоксазола. В желудочно-кишечном тракте и в плазме лефлуномид быстро превращается в активный метаболит малононитриламид, на 99,3% связывающийся с белками плазмы. Период полувыведения препарата составляет около двух недель. Выводится лефлуномид через почки и желудочно-кишечный тракт практически в равных соотношениях [7]. Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика базисных антиревматических препаратов

Параметры

Лефлуномид

Метотрексат

Сульфасалазин

Циклоспорин

Инфликсимаб

Мах концентрация в плазме

Абсорбция при приеме внутрь (%)

Почки и ЖКТ в равных соотношениях

30% с мочой и 50% выделяется с каловыми массами

Преимущественно с желчью и 6% выводится с мочой

100 мг 1 раз в сутки на 3 дня; затем 20 мг в день

3 мг/кг в/в, повторно через 2 и 6 нед, далее каждые 8 нед.

Быстрота развития эффекта

Лефлуномид назначается сначала в дозе 100 мг 1 раз в сутки на 3 дня; затем переходят на поддерживающую терапию в дозе 20 мг в день. Лишь при достижении стойкой ремиссии или развитии побочных эффектов возможно уменьшение поддерживающей дозы до 10 мг. Многочисленные международные исследования свидетельствуют о высокой эффективности лефлуномида, стойком снижении выраженности деструкции костной ткани при РА, подтвержденном рентгенологически в течение 1-го и 2-го года, достоверно более выраженном по сравнению с метотрексатом [7]. Кроме того, лефлуномид может с успехом использоваться в комбинации с метотрексатом у пациентов, у которых монотерапия метотрексатом недостаточно эффективна.

Фармакоэкономическая экспертиза Аравы проводилась нами с использованием общепринятых методов экономического анализа. Применялись анализы «затраты-эффективность» и «затраты-полезность (утилитарность)», экономическое моделирование («марковские модели»).

Экономическая оценка эффективности определенной медицинской программы или метода лечения в целом представляет собой соотношение затрат на их проведение и их эффективности, включая в себя прямые и непрямые «затраты». Прямые медицинские затраты включают стоимость лекарственных средств, стационарного лечения, визитов к врачам, затраты на коррекцию побочных эффектов и лечение сопутствующих заболеваний [8]. Более сложным представляется учет непрямых затрат, таких как потеря дохода для семьи, снижение производительности для общества, ухудшение качества жизни (КЖ) и др. Было выполнено математическое моделирование лечения больных с РА с учетом применения различных методов лечения (рис. 1).

Рис. 1. Древо решений: прямые медицинские затраты на 1200 человек

Проводилось сравнение следующих схем терапии:

Арава 100 мг 1-3 раза в день, далее 20 мг 1 раз в день в сравнении с:

  • Метотрексат 7,5-25 мг/нед
  • Сульфасалазин 2 г/сут
  • Сандиммун-неорал 3 мг/кг в сутки
  • Ремикейд 3 мг/кг в/в, повторные инъекции через 2 и 6 недель, далее каждые 8 недель

При проведении фармакоэкономического анализа был использован критерий «затраты-эффективность» (СЕА – cost effectiveness analysis) по формуле СЕА=С/Еf, где «СЕА» показывает стоимость лекарственных средств на единицу эффективности, «С» – средняя стоимость лечения (стоимость медикаментов). «Ef» – эффективность лечения (вероятность достижения положительного результата по выбранному критерию эффективности). Учитывались цены на лекарственные препараты (март 2008 г.). Базовые затраты на единицу эффективности представлены в табл. 2.

Таблица 2. Оценка базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года по параметру «затраты-эффективность» с учетом количества ремиссий и обострений (на 1200 чел.)

Название препарата

Сред.

стоимость,

руб. («Протек»)

Стоимость терапии в год

Обострение

Ремиссия

Эффект на

200 человек

(n, ремиссия)

Коэффициент «затраты — эффективность» (руб., ремиссия)

Арава (лефлуномид) 20 мг №30+100 мг №3

Метотрексат 10 мг №501

Ремикейд 100 мг – 1фл

Сульфасалазин 500 мг №502

Сандиммун неорал 100 мг – №50

Примечание.

* – исследования US301, MN301, MN302 (Practical Management of Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Leflunomide)

** – исследования US301, MN302

*** – исследования MN301, COBRA

1 – для больных, чувствительных к метотрексату (резистентность 40%)

2 – для больных, чувствительных к сульфасалазину (резистентность 36%)

Таблица 3. Сравнительная оценка побочных эффектов при проведении базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года

Название препарата

Средняя стоимость, руб.

Стоимость

в год, руб.

Побочные эффекты

Без побочных эффектов

Арава (лефлуномид) 20 мг №30 +100 мг №3

Метотрексат 10 мг №501

Ремикейд 100 мг – 1фл

Сульфасалазин 500 мг №502

Сандиммун неорал 100 мг – №50

Примечание.

* – без отмены препарата.

** – с отменой препарата и переходом на другие препараты

1 – для больных, чувствительных к метотрексату (резистентность 40%)

2 – для больных, чувствительных к сульфасалазину (резистентность 36%)

Более низкие, в сравнении с лефлуномидом, показатели затрат на монотерапию сульфасалазином действительны только для 64% больных, поскольку первичная резистентность к этому препарату встречается в 36% случаев [9]. Следовательно, на каждую сотню больных будет не менее 36 человек, исходно не чувствительных к препарату. Для выявления клинической резистентности требуется, как минимум, три месяца терапии сульфасалазином с последующим переходом на комбинированную терапию, что заметно увеличивает расходы и свидетельствует в пользу экономичности стартовой терапии лефлуномидом. Также низкие показатели исходной чувствительности демонстрирует метотрексат, уровень индуцированной резистентности к которому составляет не менее 40% [10]. Лефлуномид имеет только один достоверно установленный механизм резистентности – изменение целевых энзимов (повышение активности или экспрессия дигидро-оротат-дегидрогеназы). Сульфасалазин обладает, как минимум, уже двумя механизмами – увеличением эффлюкса и повышение метаболизма до 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, неактивных при РА.

Больше всех механизмов резистентности имеет метотрексат. Среди главных:

  • недостаточный транспорт через редуцированную фолиевую помпу (изменение кинетики);
  • медленный транспорт через фолиевый рецептор (более низкий аффинитет к метотрексату, чем к фолиевой кислоте);
  • усиление эффлюкса через АТФ-зависимые каналы;
  • нарушение активности ферментов;
  • ускоренное разрушение метотрексата в печени;
  • местное ускоренное разрушение метотрексата (на уровне клеток-мишеней).

С учетом вышеприведенных данных, модификация расчетов, отражающая реальную фармакоэкономическую составляющую применения лефлуномида, метотрексата и сульфасалазина, выглядит следующим образом. Допуски моделирования ситуации:

Сценарий 1: лечение лефлуномидом или метотрексатом с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с инфликсимабом (рис. 2).

Сценарий 2: лечение лефлуномидом или метотрексатом с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с циклоспорином (рис. 3).

Сценарий 3: лечение лефлуномидом или сульфасалазином с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с инфликсимабом (рис. 4).

Сценарий 4: лечение лефлуномидом или сульфасалазином с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с циклоспорином (рис. 5).

Исходя из полученных данных, устанавливается так называемый дисольвированный (dissolve – растворять) коэффициент CER, усредняющий расходы на проведение разных вариантов комбинированной терапии с применением метотрексата или сульфасалазина, соответственно. Проведенные расчеты показывают, что лефлуномид имеет экономические преимущества перед проведением монотерапии метотрексатом или сульфасалазином главным образом из-за более высокой эффективности (рис. 6).

Рассчитан коэффициент «затраты-полезность (утилитарность)»: CUR=DC/Ef, где CUR – соотношение «затраты-полезность (утилитарность)», DC – прямые затраты, Ef – эффективность лечения для больных, чувствительных к метотрексату. Следует отметить, что для таких пациентов (приемлемым коэффициентом считается 0,55) метотрексат принимается эффективным, если он помогает не менее чем 55% пациентам. За единицу «полезности» («утилитарности») было принято изменение (в %) оценки пациентами по шкале SF-36 своего КЖ. Опросник SF-36 является общепринятым для оценки качества жизни при РА по показателям физического и психологического здоровья. Оцениваются следующие критерии: физическое здоровье (ФЗ), ролевое функционирование (РФ), боль (Б), общее здоровье (ОЗ), жизненная сила (ЖС), социальная активность (СА), ролевое эмоциональное функционирование (РЭ) и психологическое здоровье (ПЗ).

В случае ответа на метотрексат показатель добавленных качественных лет жизни (QALY) составляет 9,1 лет. Вместе с тем, в случае метотрексат-резистентности он снижается в среднем в 15,11 раз (!) – до 0,6 [11]

Полученные результаты по утилитарной стоимости определенным образом связаны с QALY. Поскольку непосредственные данные отсутствуют, применено допущение, что данные расходы покрывают 1 QALY в случае метотрексат-чувствительности. В случае метотрексат-резистентности показатели существенным образом изменяются. Следует подчеркнуть, что для этих больных (с метотрексат-резистетностью) Арава, как правило, сохраняет свою эффективность, а, следовательно, ее фармакоэкономические характеристики не изменяются. В то же время при метотрексат резистентности затраты вырастают пропорционально уменьшению QALY, т.е. в 15,11 раз, что отражено в табл. 4.

Таблица 4. Сравнительная CUR (руб.) для разных режимов базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года (на 1200 чел.) с помощью шкалы SF-36 [56]

Источник

Клинико фармакологическая эффективность препаратов таблица

Поддержание природного состава микробиома влагалища – залог женского здоровья и сохранения репродуктивной функции. Распространенность вагинальных инфекций, которые ухудшают качество жизни женщин и влияют на внутриутробное развитие плода и новорожденного ребенка – важная медико-социальная проблема.

В норме микрофлора влагалища на 90-95% состоит из лактобацил или палочек Дедерлейна. Она стимулирует местный иммунитет и создает неблагоприятные условия для активизации условно-патогенной и патогенной флоры. Вагинальные инфекции нарушают этот баланс.

Эффективность комбинированных средств для лечения вагинальных инфекций базируется на механизме действия: антибактериальном, противопротозойном и противогрибковом и ряде других, а также на отсутствии системного влияния, нежелательного при местном применении.

В рамках вебинара мы рассмотрим протоколы лечения и методические рекомендации при вагинальных инфекциях, проведем сравнительный анализ эффективности комбинированных препаратов и рассмотрим основные аспекты фармацевтического консультирования и информирования при данных заболеваниях

Образовательная цель

Актуализировать и систематизировать знания слушателей о комбинированных препаратах для лечения вагинальных инфекций, принципах фармацевтического консультирования и информирования при данных состояниях.

Ожидаемые результаты обучения

  • Повышение уровня фармацевтической грамотности и навыка оказания информационно-консультационных услуг посетителям аптечной организации по вопросам вагинальных инфекционных заболеваний.

Содержание мероприятия

  • Общая характеристика вагинальных инфекций : определение, классификация, эпидемиология, этиология, патогенез ;
  • Задачи фармакотерапии в лечении инфекционных заболеваний влагалища;
  • Оценка эффективности и область применения вагинальных суппозиториев Гайномакс, Эстрокад и линейки препаратов Нео-Пенотран.

Спикеры

Webinar Speaker

Ших Евгения Валерьевна

доктор медицинских наук, профессор, директор института профессионального образования Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Поделиться в соц. сетях

Публикуйте вебинар в соц. сетях и получите +5 ZN за каждого перешедшего через вашу публикацию. Правила бонусной системы

Источник